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La perdita di spine nella corteccia prelimbica è dannosa per la memoria di lavoro nei topi con precoce

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La perdita di spine nella corteccia prelimbica è dannosa per la memoria di lavoro nei topi con precoce

Psichiatria molecolare (2023) Cita questo articolo 679 Accessi 6 Dettagli di metriche alternative Le esperienze avverse nella prima infanzia possono modellare le strutture neuronali e la funzione sinaptica in più regioni del cervello,

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Le esperienze avverse nella prima infanzia possono modellare le strutture neuronali e la funzione sinaptica in più regioni del cervello, portando a deficit di funzioni cognitive distinte più avanti nella vita. Concentrandosi sulle cellule piramidali della corteccia prelimbica (PrL), una sottoregione principale della corteccia prefrontale mediale, è stato studiato l'impatto delle avversità nella prima infanzia (ELA) in un modello animale consolidato generato modificando l'ambiente di allevamento durante i giorni postnatali Da 2 a 9 (P2-P9), un periodo sensibile dello sviluppo. L'ELA ha effetti dannosi duraturi sulle spine dendritiche delle cellule piramidali PrL, che è più evidente in una regione spazialmente circoscritta. Nello specifico, l'ELA colpisce sia le spine sottili che quelle di tipo fungo e si osserva una perdita di spine provocata dall'ELA su segmenti dendritici selettivi delle cellule piramidali PrL negli strati II-III e V-VI. Il puncta postsinaptico ridotto rappresentato dalla proteina di densità postsinaptica-95 (PSD-95), ma non il puncta presinaptico marcato con sinaptofisina, nei topi ELA supporta la perdita selettiva di spine nel PrL. L'analisi di correlazione indica che la perdita di spine e punti postsinaptici nel PrL contribuisce alla scarsa memoria di lavoro spaziale dei topi ELA e le spine sottili possono svolgere un ruolo importante nelle prestazioni della memoria di lavoro. Per comprendere ulteriormente se la perdita di spine influisce sulla trasmissione glutamatergica, le correnti sinaptiche mediate dai recettori AMPA e NMDA (EPSC) sono state registrate in un gruppo di cellule piramidali PrL che esprimono Thy1. I topi ELA hanno mostrato una trasmissione glutamatergica depressa, che è accompagnata da una ridotta espressione delle subunità GluR1 e NR1 nel PrL. Infine, la sovraregolazione dell'attivazione delle cellule piramidali PrL che esprimono Thy1 tramite DREADD eccitatori può migliorare in modo efficiente le prestazioni della memoria di lavoro dei topi ELA in un compito basato sul labirinto T, indicando il potenziale di un approccio chemogenetico nel ripristinare i deficit di memoria provocati da ELA.

Le avversità nella prima infanzia (ELA) possono avere un impatto enorme sulla struttura dendritica e sull'attività neuronale, portando a deficit cognitivi più avanti nella vita [1,2,3,4,5]. Studi sui roditori hanno rivelato che l'ELA attraverso un ambiente alterato della gabbia durante un periodo di sviluppo sensibile interrompe progressivamente le funzioni di memoria dichiarativa e riconoscitiva quando gli animali diventano adulti [6,7,8,9]. È importante sottolineare che i difetti progressivi della memoria si basano in gran parte sul ritardo dei rami dendritici e dei contatti sinaptici nelle regioni del cervello che servono alle funzioni della memoria. Mentre un ampio numero di studi ha riportato atrofia dendritica e perdita della colonna vertebrale nell'ippocampo provocate dall'ELA [ad esempio, 6,7,8], cambiamenti sui dendriti sono stati riscontrati anche nella corteccia prefrontale (PFC) dei topi ELA [10]. Durante lo sviluppo postnatale, l'ippocampo contribuisce essenzialmente all'appropriata differenziazione e al mantenimento delle cellule piramidali nella PFC [11,12,13]. Gli studi hanno ulteriormente identificato il contributo degli input ippocampali nella maturazione delle funzioni prefrontali [11, 13], evidenziando l'intimo legame tra l'ippocampo e la PFC. Mentre gli impatti dannosi dell'ELA sulla struttura sinaptica dell'ippocampo e sulle funzioni di memoria sono stati ampiamente studiati [ad esempio, 6, 9, 14,15,16], i potenziali effetti dell'ELA sulle cellule prefrontali e sulla funzione prefrontale-dipendente rimangono molto meno studiati.

La PFC nei roditori è una struttura cerebrale anatomicamente e funzionalmente eterogenea costituita dalla corteccia prelimbica (PrL), infralimbica, agranulare mediale e cingolata anteriore [17, 18]. La PrL è una delle sottoregioni più studiate della PFC ed è stata collegata a una serie di processi cognitivi, come la memoria di lavoro [18,19,20]. Le cellule principali in questa sottoregione sono quelle cellule piramidali che risiedono negli strati II-III e V-VI, che comprendono circa l'80-90% della sua popolazione cellulare totale [21]. Gli studi hanno dimostrato che le cellule piramidali negli strati II-III e V-VI differiscono in termini di proprietà fisiologiche e proiezioni afferenti [11,12,13, 22,23,24,25,26,27,28,29,30 ,31,32]. Ad esempio, mentre le cellule piramidali negli strati II-III ricevono proiezioni dall'amigdala basolaterale [30], le cellule negli strati V-VI ricevono input glutammatergici monosinaptici dall'ippocampo ventrale e dal nucleo talamico mediodorsale [32]. Nello specifico, le spine dendritiche delle cellule piramidali PrL sono i principali bersagli degli input glutammatergici estrinseci [11,12,13] e si ritiene che costituiscano la base strutturale per la memoria di lavoro [33,34,35]. Queste spine sono essenziali per la maturazione dell'attività prefrontale e il mantenimento delle connessioni sinaptiche prefrontale-ippocampo. Cambiamenti nel numero, dimensione e forma delle spine sono stati associati ad alterati contatti sinaptici e attività neuronale, che possono interferire con le normali funzioni prefrontali [33, 34, 36]. Infatti, gli studi hanno riportato che l'attività neuronale in una PFC in via di sviluppo è guidata principalmente dalle cellule piramidali che risiedono negli strati II-III [37, 38], e i rapporti hanno associato la perdita di spine sulle cellule piramidali con un'azione cellulare anormale e un'attività di rete nel corteccia frontale [39, 40]. L'azione sinaptica anormale e l'attività frontale interrotta sono state fortemente associate alla disfunzione cognitiva ed emotiva in una varietà di disturbi mentali [ad esempio, 39, 41, 42].

 0.05). Scale bars = 25 µm (low magnification in A–D), 6 µm (bottom panels in A, B and right panels in C, D)./p> 0.99) (Fig. 1H). ELA-associated spine loss (F1,15 = 25.37, P = 0.0001) and segment-dependent differences in spine density (F11,165 = 301.9, P < 0.0001) were significant. The post hoc test indicated that spine loss in the ELA mice derived from a lower density of spines on apical dendritic segments at 200–280 µm from the soma (*P < 0.05, **P < 0.01), and both thin and mushroom-type spines were affected (Fig. 1I–K). On basal dendrites, spines were not affected by ELA (P > 0.05) (Fig. 1I–K)./p> 0.05) (Fig. 2G–I). Taken together, these data suggest that ELA selectively affects spines on apical dendrites of pyramidal cells in layers II-III and V-VI, leading to loss of both thin and mushroom-type spines in the PrL./p> 0.05). Interestingly, when the spines were organized by thin and mushroom-type, the density of thin spines, but not mushroom-type spines, positively correlated with T-maze performance in both ELA mice (thin: r = 0.65 and 0.70 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05) and control mice (thin: r = 0.61 and 0.59 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05) (Fig. 3M). Taken together, these data suggest that spine loss in the PrL contributes to impaired working memory in ELA mice and that thin spines may play a major role in working memory performance./p> 0.05) and size distribution (F1,22 = 1.69, P = 0.2066 in layers II-III; F1,22 = 1.56, P = 0.2244 in layers V-VI) of Syn-ir puncta between ELA and control mice./p> 0.05) (I). Size distribution of PSD-95-ir puncta (J, K) suggested loss of synapses, particularly those at a size of 0.1-0.2 µm3 or 0.45–0.60 µm3 in ELA mice (post hoc test, *P < 0.05, **P < 0.01). Scale bars = 5 µm (D, E and G, H). L, M Reduced PSD-95 expression correlates with poor working memory performance in ELA mice. Positive correlations were observed between the spontaneous alternation in a T-maze and the number of total PSD-95-ir puncta in layers II-III (Pearson r = 0.69, P < 0.01) and V-VI (r = 0.62, P < 0.01) (L). A positive correlation was also observed between the memory performance and the number of small PSD-95-ir puncta (0.1–0.2 µm3) in both ELA mice (r = 0.62 and 0.58 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05) and control mice (r = 0.60 and 0.71 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05)./p> 0.05; controls: r = 0.26 and 0.30 in II-III and V-VI, respectively, P > 0.05). Considering that PSD-95-ir puncta at sizes of 0.10–0.20 µm3 and 0.45–0.60 µm3 were selectively affected by ELA as described above, these puncta were sub-grouped into small (≤ 0.20 μm3), medium (0.25–0.40 μm3), and large (≥ 0.45 μm3) sizes in each mouse. The small puncta positively correlated with working memory index in both ELA mice (r = 0.62 and 0.58 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05) and control mice (r = 0.60 and 0.71 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05) (Fig. 4M). The medium and large puncta did not correlate with memory performance in either ELA or control groups (all P > 0.05). These data are consistent with the effects of ELA on dendritic spines in the PrL, supporting the note that ELA interrupts the maturation of spines and postsynaptic elements in the PrL. The positive correlation between small PSD-95-ir puncta and spontaneous alternation in individual animal groups supports the importance of dendritic spines, particularly thin spines in working memory performance./p> 0.05) (Fig. 5E–G)./p> 0.05) (Fig. 6H). Additional ELA mice received a PrL injection of control virus AAV2-DIO-mCherry and served as a control for potential off-target effects of CNO. Application of CNO did not improve working memory in ELA mice with the control vector (Alternation: t7 = 1.21, P  =  0.26; Latency: t7 = 0.74, P  =  0.48) (Fig. 6I). Furthermore, CNO did not alter locomotion measured in an open-field test (F1,14 = 0.02, P = 0.90; post hoc test, P > 0.05) (Fig. 6J) or induce an anxiety-like phenotype in a swim test (F1,14 = 0.10, P = 0.75; post hoc test, P > 0.05) (Fig. 6K) in mice treated with Gq-DREADDs. Together, these data suggest that exciting the PrL cells in ELA, but not control mice, increases working memory performance./p> 0.05) (H). I Administration of CNO did not improve working memory in ELA mice that were infected with a control virus AAV2-DIO-mCherry (Alternation: t7 = 1.21, P  =  0.26; Latency: t7 = 0.74, P  =  0.48). J, K CNO did not alter locomotion measured in an open-field test (main effect of CNO: F1,14 = 0.02, P = 0.90; main effect of ELA: F1,14 = 0.07, P = 0.79; post hoc test, all P > 0.05) or induce an anxiety-like phenotype in a forced swim test (CNO effect: F1,14 = 0.10, P = 0.75; ELA effect: F1,14 = 0.28, P = 0.60; post hoc test, all P > 0.05) in both control and ELA mice treated with Gq-DREADDs. Scale bars = 700 µm (A), 40 µm (B, C), 200 µm (left panels in D, E), and 30 µm (right panels in D, E)./p>