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Jun 24, 2023

Eterogeneità controllata del tumore in una co

Scientific Reports volume 13, Numero articolo: 13648 (2023) Cita questo articolo 344 Accessi 15 Dettagli metriche altmetriche La resistenza al trattamento del cancro è causata dalla presenza di vari tipi di cellule e

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 13648 (2023) Citare questo articolo

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La resistenza al trattamento del cancro è causata dalla presenza di vari tipi di cellule e dall'eterogeneità all'interno del tumore. Le interazioni cellula-cellula tumorale e cellula-microambiente svolgono un ruolo significativo nella progressione e nell’invasione del tumore, che hanno importanti implicazioni per la diagnosi e la resistenza alla chemioterapia. In questo studio, sviluppiamo modelli in vitro biostampati in 3D del microambiente tumorale del cancro al seno costituiti da cellule co-coltivate distribuite in una matrice di idrogel con architettura controllata per modellare l'eterogeneità del tumore. Ipotizziamo che il tumore possa essere rappresentato da un costrutto di idrogel di co-coltura carico di cellule tumorali, mentre il suo microambiente può essere modellato in un chip microfluidico in grado di produrre un gradiente chimico. Le cellule del cancro al seno (MCF7 e MDA-MB-231) e le cellule epiteliali mammarie non tumorali (MCF10A) sono state incorporate negli idrogel di gelatina di alginato e stampate utilizzando una biostampante a estrusione multi-cartuccia. Il nostro approccio consente un controllo preciso sulla posizione e sulla disposizione delle cellule in un sistema di co-coltura, consentendo la progettazione di varie architetture tumorali. Abbiamo creato campioni con due diversi tipi di cellule in posizioni iniziali specifiche, dove la densità di ciascun tipo di cellula è stata attentamente controllata. Le cellule sono state mescolate in modo casuale o posizionate in strati sequenziali per creare eterogeneità cellulare. Per studiare la migrazione cellulare verso il chemoattrattivo, abbiamo sviluppato un microambiente chimico in una camera con un gradiente chimico graduale. Come prova di concetto, abbiamo studiato diversi modelli di migrazione delle cellule MDA-MB-231 verso il gradiente del fattore di crescita epiteliale in presenza di cellule MCF10A in diversi rapporti utilizzando questo dispositivo. Il nostro approccio prevede l’integrazione di bioprinting 3D e dispositivi microfluidici per creare diverse architetture tumorali rappresentative di quelle trovate in vari pazienti. Ciò fornisce uno strumento eccellente per studiare il comportamento delle cellule tumorali con un'elevata risoluzione spaziale e temporale.

Il cancro al seno è il tumore più comune nelle donne e il secondo tumore più comune in assoluto1. Nel 2018 si sono verificati oltre due milioni di nuovi casi e oltre il 30% di queste donne è deceduto1. L’aggressività del cancro al seno potrebbe essere dovuta alla nota eterogeneità dei tumori al seno2. È stata osservata eterogeneità del tumore tra i pazienti (eterogeneità intertumorale) e in ogni singolo tumore (eterogeneità intratumorale), il che porta all'aggressività del cancro al seno e a difficoltà nel trattamento3. Poiché il tumore può essere costituito da popolazioni di cellule tumorali fenotipicamente diverse con proprietà diverse, il campione tumorale ottenuto mediante biopsia non rappresenta l'esatta composizione del tumore. Nel caso dell'eterogeneità intratumorale, il tumore è costituito da diverse popolazioni cellulari fenotipiche, che possono essere identificate da diversi fenotipi cellulari, densità cellulare o dalla loro localizzazione nel tumore4,5.

I modelli convenzionali mancano di eterogeneità spaziale cellulare del cancro al seno e di solito dipendono da stimoli o stress esterni che li rendono difficili nella formazione e nello studio dei tumori fisiologici6. Inoltre, i modelli di coltura bidimensionali (2D) non possono imitare l'eterogeneità e il microambiente del tumore7, mentre la crescita del tumore in vivo avviene in un ambiente tridimensionale (3D) in cui le cellule tumorali sono in costante e intimo contatto con la matrice extracellulare (ECM) e altre cellule. Lo sviluppo di modelli tumorali 3D offre vantaggi economici ed etici per la previsione della risposta del tumore al trattamento riproducendo aspetti importanti dei tumori, come la presenza di gradienti di ossigeno e nutrienti, le interazioni cellula-cellula, la penetrazione dei farmaci e le sottopopolazioni di cellule quiescenti8. Inoltre, i modelli 3D in vitro stanno colmando il divario tra gli studi 2D e quelli in vivo, riducendo così il numero di animali sacrificati negli studi preclinici9. Aggiungendo un sistema microfluidico a una coltura 3D in un cosiddetto sistema tumor-on-chip, la ricapitolazione della TME diventa ancora più accurata, fornendo preziose informazioni sulla biologia del cancro10,11.